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 衛生署日前核准標靶藥物-「口服mTOR抑制劑」，用於治療荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性（ER+/HER2-）的晚期乳癌病患，使得晚期乳癌病人治療出現新契機。目前此標靶藥物應用在這類患者必須自費，一天10mg，一個月藥費約13至14萬元之間。

 晚期乳癌治療新契機。衛生署核准標靶藥物「口服mTOR抑制劑」治療荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性的晚期乳癌病患，台灣乳房醫學會秘書長、台北榮總一般外科醫師曾令民表示，這項標靶藥物可抑制腫瘤生長，對曾接受過荷爾蒙治療失敗的患者，經研究可克服荷爾蒙治療產生抗藥性，延緩化療使用時間。

曾令民指出，現代婦女多半晚育，超過7成乳癌患者處於子女年幼、親職責任及家中開銷最大的階段，對病友來說，聽到病情惡化或癌細胞轉移，是最沉重的打擊。臨床統計上，仍有近3成病患最終會復發轉移，面臨治療選擇稀少的困境，口服mTOR抑制劑的核准使用有如一把「治癌之鑰」，可造福更多晚期患者。

長庚醫院一般外科及乳房外科主任陳訓徹說明，口服mTOR抑制劑是南太平洋復活島土壤中發現的化學物質，屬免疫抑制劑，應用於乳癌治療，抑制腫瘤生長關鍵因子mTOR作用，抑制癌細胞存活、生長、複製、代謝，也可產生抗腫瘤血管新生效果。

陳訓徹說，停經後且為ER+/HER2-的晚期乳癌患者，使用口服mTOR抑制劑和芳香環酶抑制劑，存活期可由4.1個月延長到11個月，且口服mTOR抑制劑沒有類似化療常見副作用，可提供較佳生活品質。

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新機轉乳癌標靶藥物-口服mTOR抑制劑 延長無疾病惡化存活期

■王慰祖／撰稿■  2013/06/20 經濟日報

不少面臨癌症復發與晚期乳癌患者，在治療過程得承受恐懼乳癌轉移、復發、藥物失效等壓力，出現不少疑問，包括「復發還有藥醫嗎？」、「除了化療還有其它治療方式？」、「第一線藥物失效後該怎麼辦？」等。

衛生署日前核准標靶藥物-「口服mTOR抑制劑」，用於治療荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性（ER+/HER2-）的晚期乳癌病患，使得晚期乳癌病人治療出現新契機。目前此標靶藥物應用在這類患者必須自費，一天10mg，一個月藥費約13至14萬元之間。

長庚醫院一般外科與乳房外科主任陳訓徹醫師指出，mTOR抑制劑屬於免疫抑制劑，經過研究證實，可應用於乳癌治療。此全新機轉標靶藥物，可抑制腫瘤生長關鍵因子mTOR 的作用，藉以達到抑制癌細胞存活、生長、複製、代謝，以及抗腫瘤血管新生的效果。

此外，運用在曾接受過荷爾蒙治療失效的患者身上，還可以克服對荷爾蒙治療的抗藥性。經研究證實，針對荷爾蒙治療復發或惡化之晚期乳癌患者，使用口服mTOR抑制劑及芳香環抑制劑治療，可延長無疾病惡化存活期達11個月，相較於單獨使用芳香環抑制劑治療的4.1個月，可以延長兩倍以上的無疾病惡化存活期。

因此，對於需要長期與乳癌作戰的患者來說，口服mTOR抑制劑可以延緩化療時機，給予患者較佳的生活品質。預估可以讓國內近500位荷爾蒙接受體陽性、HER2受體陰性（ER+/HER2-）晚期乳癌病人受惠。台北榮總一般外科主治醫師曾令民表示，目前晚期乳癌的治療選擇包括荷爾蒙治療、化學治療、放射線治療及標靶治療等，醫師會依據患者乳癌細胞荷爾蒙接受體 (ER、PR)及第二型人體上皮因子受體 (HER2)的不同生物特性，進而擬定治療計畫。

他強調，在轉移性乳癌中，約有五成患者屬於ER+／HER2-類型，根據NCCN國際治療準則的建議，此類病患通常會先使用荷爾蒙治療，在荷爾蒙治療失效後，在沒有其他藥物選擇下，醫師通常會選用化療藥物控制腫瘤惡化，但是在化療過程中會有不可避免的副作用，包括掉髮、噁心、持續性疲倦等，易使患者對於治療失去信心，甚至放棄治療。

曾令民表示，目前已有全新機轉的口服mTOR抑制劑問世，經研究證實能克服荷爾蒙治療產生抗藥性的困境，提供荷爾蒙治療失敗患者另一項新的治療選擇，可延緩化療使用時間。

陳訓徹指出，mTOR抑制劑最早是在南太平洋智利的復活島被發現，科學家從復活島土壤內細菌中發現一種化學物質（Rapamycin,雷帕黴素）屬於免疫抑制劑，可抑制mTOR的作用，目前已經研究證實可應用於晚期乳癌治療上。

他表示，mTOR位於癌細胞生長的重要訊號傳遞路徑上，促使癌細胞不斷增生，導致乳癌惡化，是荷爾蒙受體陽性乳癌對荷爾蒙治療產生抗藥性的重要機轉。而全新機轉標靶藥物口服mTOR抑制劑屬於分子標靶治療，它直接且精準作用在mTOR訊號上，加以阻斷並達到抑制癌細胞生長擴散或促使癌細胞凋亡。

曾令民說，雖然少數mTOR抑制劑會有副作用，例如口腔炎、皮膚紅疹等，極少數有腹瀉發生，以較常見的口腔炎與皮膚紅疹為例，只要做好口腔衛生，出現口腔發炎可以使用口內膏，臨床上也有患者在口腔發炎處塗上左旋麩醯胺酸，隔天就獲得好轉，皮膚紅疹也有外用藥膏可以解決，這些副作用是可以獲得緩解，真正的意義，還是mTOR抑制劑對於乳癌患者帶來治療上的一線曙光。

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 Everolimus (Afinitor 癌伏妥)

本文出自癌症新探60期

台北榮民總醫院內科部血液腫瘤科 趙大中醫師   2012 四月 

最近幾年來，mTOR的抑制劑被發現具有抗癌的療效，其中之一即是everolimus，而要了解everolimus的特性與抗癌效果，必須先了解mTOR這個蛋白質. mTOR是mammalian target of rapamycin的簡稱，硬要用中文翻譯可譯做「rapamycin在哺乳類動物細胞的標靶」，看到這個名詞相信各位讀者和我一樣頭就大了，所以我們還是把它用mTOR表示就好.先談什麼是rapamycin(另名sirolimus)，它是西元1975年在智利屬地復活節島(Rapa Nui)的土壤中的微生物中所找到的一個抗生素藥物成分。但在1991年後，rapamycin的作用標靶TOR才在酵母菌中及哺乳類動物細胞中找到。mTOR可分為mTORC1和mTORC2，其中mTORC1負責癌細胞多種與生長、繁殖有關的基因調控，故目前運用於癌症治療的mTOR抑制劑也是主要作用在mTORC1。在癌細胞中，有一個訊息傳遞路徑稱為PI3K-Akt路徑，這個路徑的下游有一個重要的蛋白質就是mTOR。這個路徑會接受到生長、繁殖、營養、能量、或氧氣缺乏的訊息，進一步就會活化mTOR，而造成癌細胞的生長、繁殖。從基礎的癌細胞研究已經證實，用mTOR的抑制劑，可使癌細胞更易於被化學治療及放射治療殺死，也可克服化學治療或荷爾蒙治療的抗性。

目前mTOR抑制劑被廣泛地運用在各種癌症研究上，包括惡性淋巴瘤、神經內分泌瘤、腎細胞癌、胃癌、肺癌、肝癌及乳癌等。常見的藥物包括everolimus(Afinitor癌伏妥)、temsirolimus(Torisel，特癌適)二者，以及rapamycin及ridaforolimus等，其中已被美國食品藥物管理局及台灣衛生署核可的是癌伏妥及特癌適，本文就以癌伏妥為例做介紹。癌伏妥是口服的mTOR抑制劑，可以空腹服用或是和餐食一起吃，一般用於癌症的建議劑量是每天10毫克(mg)。癌伏妥在血液中的半衰期是26個小時，主要是由肝和腸道的CYP3A4、3A5及2C8代謝，所以還是要避免和CYP3A4的抑制劑或引發劑併用，以避免藥物交互作用。CYP3A4是許多口服標靶治療藥物的主要代謝酶，因此若同時服用CYP3A4的抑制劑，會造成如癌伏妥藥物在血中的濃度上升，這種狀況不見得增加療效，但卻容易增加副作用，這些CYP3A4的抑制劑如:aprepitant，clarithromycin，diltiazem，erythromycin，fluconazole，itraconazole，ketoconazole，verapamil，voriconazole等，而在食物中有名的即是葡萄柚。另一方面，CYP3A4的引發劑則會下降病患在服用如癌伏妥這類藥物的血中濃度，所以也不適合和癌伏妥併用，這類引發劑則包括: carbamazepine， dexamethasone， Phenobarbital， phenytoin， rifampin等。若一定要併服這些CYP3A4的抑制劑或引發劑，則須和醫師及藥師好好討論。

再來，談到癌伏妥對癌症的臨床療效，目前癌伏妥(及特癌適)被美國及台灣的食品藥物管理局核准用於腎細胞癌的治療。腎細胞癌中最常見的亮細胞型(clear cell)，其致病原因在於癌細胞中所謂的VHL基因功能喪失，而且HIF這個蛋白質過度表現，使mTOR影響HIF的表現，因此使用癌伏妥這類的mTOR抑制劑會造成HIF下降，進一步造成癌細胞的生長抑制及死亡。在腎細胞癌病患曾服用sunitinib及sorafenib等酪胺酸激酶抑制劑仍病情惡化的情況下，服用everolimus可延長病患疾病無惡化的時間，進而影響存活，只是目前台灣健保尚未給付。

在乳癌方面，mTOR抑制劑如癌伏妥有兩個應用方向，一是針對荷爾蒙治療無效的部分，另一則是trastuzumab無效的部分。停經後婦女若是罹患轉移性乳癌，若她的癌細胞是屬於荷爾蒙接受體陽性，則可使用芳香環酶抑制劑如復乳納(Femara)、安美達(Arimidex)等作為治療方式。但若無效，則面臨換藥或改為化學治療的狀況。2011年底在新英格蘭醫學期刊發表的研究發現，當用過復乳納或安美達治療的病患面臨藥物無效時，可改用諾曼癌素Aromasin合併癌伏妥，疾病無惡化存活期由3.2個月進步一倍以上，達7.4個月，臨床獲益(指疾病進步或穩定)的比率由25.5%進步到50.5%。而另一個較小規模的研究發現，併用泰莫西芬(tamoxifen)也有相似的結果。另一方面，若罹患轉移性乳癌的病患屬於HER2陽性者，若使用賀癌平(trastuzumab)已經無效的病患，若使用癌伏妥合併賀癌平加太平洋紫杉醇(paclitaxel)，初步的報告發現反應率可達44%，而臨床獲益比更可達74%。這些研究成果都為轉移性乳癌的治療帶來更多的希望。另外癌伏妥在各種惡性淋巴瘤、惡性肉瘤、惡性神經內分泌瘤等方面，都有一些初步進展，值得期待。

在副作用上，癌伏妥比較要注意的副作用包括口腔炎(口腔潰瘍或黏膜炎)、皮膚疹、B型肝炎病毒再活化導致肝功能異常，及非感染性肺炎的問題。因此若有這方面的不適或出現呼吸道症狀如咳嗽、呼吸困難等時，就應盡早告訴醫師，隨時停止用藥或減少劑量，同時使用一些症狀控制的藥物，就可使病患盡可能減少副作用的傷害，而因為癌伏妥的使用而獲益。